มีงานวิจัยจากทีมของ Harvard University ตีพิมพ์ในวารสาร Cell ได้เสนอคำตอบเชิงกลไกที่น่าสนใจอยู่ครับ โดยในสัตว์ทดลองพบว่า acute stress ที่รุนแรงสามารถกระตุ้น sympathetic nervous system มากเกินไป ทำให้เกิดการตายแบบ necrosis ของเซลล์ใน hair follicle และนำไปสู่การกระตุ้น autoreactive CD8+ T cells ซึ่งอาจกลับมาโจมตี hair follicle ได้อีกเมื่อมี inflammatory trigger ในอนาคต เรามาลงรายละเอียด paper นี้กันครับ

Hair follicle เป็น mini-organ ที่มี regenerative capacity สูงมาก ในช่วง anagen นั้น hair follicle stem cells (HFSCs) จะให้กำเนิดเซลล์ที่เรียกว่า hair follicle transit-amplifying cells (HF-TACs) โดย HF-TACs เป็นเซลล์ที่มีการแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว มี metabolic activity สูง และมีบทบาทสำคัญในการเจริญของ hair follicle ลงใต้ผิว และการเจริญเติบโตของ hair shaft

การทดลองนี้พบว่าเมื่อเกิด acute stress ที่รุนแรง HF-TACs จะได้รับความเสียหายอย่างมาก แต่ในขณะที่ HFSCs ส่วนใหญ่กลับรอดชีวิต นั่นหมายความว่า stress ไม่ได้ทำลายทุกส่วนของ hair follicle เท่า ๆ กัน

เมื่อพูดถึงความเครียด เรามักนึกถึง HPA axis หรือฮอร์โมน cortisol แต่ในการทดลองนี้กลับพบว่าการเอา adrenal gland ออกไม่ได้ป้องกัน hair loss ที่เกิดจาก acute stress ในทางกลับกัน เมื่อยับยั้งการทำงานของ sympathetic nerves กลับสามารถป้องกัน hair follicle damage ได้ และเมื่อกระตุ้น sympathetic nerves โดยตรง ก็สามารถทำให้เกิด HF-TAC death และ hair loss ได้ ทำให้ทีมวิจัยพบว่า norepinephrine นี่แหละที่เป็นตัวกลางสำคัญ ที่เมื่อ sympathetic nervous system ถูกกระตุ้นอย่างรุนแรง จะเกิด norepinephrine surge และ norepinephrine จะไปจับกับ β2-adrenergic receptor บนเซลล์ของ hair follicle เมื่อทีมวิจัยทำให้ hair follicle ขาด receptor นี้ ก็พบว่าผลจาก stress ต่อ follicle ลดลงอย่างมาก  สรุปเป็น diagram ง่าย ๆ คือ:

Acute stress → sympathetic hyperactivation → ↑ norepinephrine → β2-adrenergic receptor activation → hair follicle damage

แล้ว norepinephrine สร้างความเสียหายต่อเซลล์รากผมได้อย่างไร? ทีมวิจัยคาดว่าเกิดมาจาก calcium overload เมื่อ norepinephrine กระตุ้น β2-adrenergic receptor จะเกิด intracellular Ca²⁺ influx ซึ่งเมื่อ intracellular Ca²⁺ สูงผิดปกติจะไปรบกวน mitochondrial function และนำไปสู่ cell death ได้ เมื่อทีมวิจัยทดลองลด intracellular Ca²⁺ ลง ก็สามารถลด stress-induced hair loss และ HF-TAC death ได้ ในทางกลับกัน การทำให้ intracellular Ca²⁺ สูงขึ้นโดยตรงก็สามารถทำให้ HF-TACs ตายได้ แม้ไม่ได้เริ่มจาก stress pathway ปกติ

Acute stress > Sympathetic hyperactivation > Norepinephrine surge > β2-adrenergic receptor > Intracellular Ca²⁺ overload > Mitochondrial dysfunction > HF-TAC death

ซึ่ง HF-TACs จะไวต่อ intercellular Ca²⁺ overload นี้มากกว่า HFSCs น่าจะเป็นเพราะว่า HF-TACs เป็นเซลล์ที่มีการแบ่งตัวอย่างรวดเร็ว จึงต้องใช้พลังงานสูงและพึ่งพา oxidative phosphorylation ที่มากกว่า ขณะที่ HFSCs ซึ่งอยู่ในสภาวะค่อนข้าง quiescent มีการพึ่งพาการสร้าง ATP จาก glycolysis มากกว่า และยังพบอีกว่า HFSCs มีการแสดงออกของ anti-apoptotic genes เช่น Bcl2 และ Mcl1 สูงกว่า ขณะที่ HF-TACs มี pro-apoptotic genes หลายชนิดสูงกว่า ความแตกต่างทั้งด้าน metabolism, cell-death pathways และ calcium homeostasis อาจเป็นเหตุผลว่าทำไม HF-TACs จึงเสียหายอย่างรุนแรง ขณะที่ stem cells ส่วนใหญ่ยังรอดอยู่ 

ส่วนเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นใน catagen ก็ไม่ได้เป็น apoptosis แบบปกติที่ cellular debris ถูกกำจัดอย่างมีประสิทธิภาพและไม่ก่อให้เกิด inflammatory response ที่รุนแรง แต่สิ่งที่เกิดกับ HF-TACs หลังมี acute stress นั้นเริ่มต้นมีลักษณะคล้าย apoptosis แต่เมื่อความเสียหายมากขึ้นจะเปลี่ยนไปสู่ necrosis ที่พบทั้ง

  • loss of plasma membrane
  • loss of nuclear integrity
  • cytoplasmic degeneration
  • swollen mitochondria
  • fragmented mitochondria

ซึ่งต่างจาก physiological catagen อย่างชัดเจน ในการทดลองนี้พบการเพิ่มขึ้นของ neutrophils, monocytes และ inflammatory macrophages หลังเกิด hair follicle necrosis แต่ debris จาก hair follicle ไม่ได้ถูก macrophages เก็บกวาดอย่างเดียว ส่วนหนึ่งถูกเก็บกวาดโดย dendritic cells โดยเฉพาะ cDC1s จากนั้น dendritic cells เหล่านี้เดินทางไปยัง draining lymph nodes พร้อมกับ antigen ที่มาจาก hair follicle เมื่อ dendritic cells นำ self-antigens จาก hair follicle ไป present ใน lymph node ภายใต้ inflammatory environment ผู้วิจัยพบว่ามีการกระตุ้นและเพิ่มจำนวนของ CD8+ T cells ที่สามารถจดจำ antigen จาก hair follicle ได้ และเมื่อเอา CD8+ T cells จากสัตว์ที่เคยผ่าน stress ไปใส่ในสัตว์ทดลองตัวอื่น เซลล์เหล่านี้สามารถเข้าไปสะสมบริเวณ hair bulb และทำลาย HF-TACs ได้ ในทางกลับกัน เมื่อไม่มี cDC1s ความสามารถในการสร้าง autoreactive response ดังกล่าวก็ลดลง

จึงเกิด pathway อีกชุดหนึ่ง:

HF-TAC necrosis > release of hair follicle self-antigens > cDC1 activation & antigen uptake > migration to lymph node > autoreactive CD8+ T-cell activation / expansion > potential future attack against hair follicle

แต่หลังจาก hair follicle ฟื้นตัว ผู้วิจัยไม่ได้พบ spontaneous autoimmune attack อย่างรุนแรงในสัตว์ปกติทุกตัว เพราะร่างกายยังมี peripheral tolerance ควบคุม autoreactive T cells เหล่านี้อยู่ ทางผู้วิจัยจึงทดลองเพิ่ม second inflammatory hit เช่น LPS (เลียนแบบ inflammatory response จาก infection) หรือ UV exposure เพื่อกระตุ้น local inflammation ผลคือ ในสัตว์ทดลองที่เคยผ่าน stress-induced hair follicle necrosis มาก่อน

เมื่อได้รับ inflammatory stimulus ในภายหลัง พบ CD8+ T-cell infiltration และ hair bulb damage มากขึ้น แต่สัตว์ทดลองที่ได้รับ LPS หรือ UV โดยไม่มี prior stress ไม่แสดง pattern เดียวกันนี้ ฉะนั้น stress อาจไม่จำเป็นต้องทำให้เกิด autoimmunity ทันที แต่สามารถ “prime” ระบบภูมิคุ้มกันไว้ก่อน และ inflammatory event ในอนาคตอาจเป็นตัวกระตุ้นให้มาก่อ damage อีกครั้ง และ autoreactive T cells ที่ถูกกระตุ้นแล้วอาจไม่ได้กลับสู่ naïve state ทั้งหมด บางส่วนอาจพัฒนาไปเป็น long-lived memory T cells ที่อาจถูก reactivate และกลับมาโจมตี tissue เดิมได้อีก mechanism นี้อาจช่วยอธิบายถึงความสัมพันธ์ระหว่าง stress กับ alopecia areata รวมถึงการเกิด flare หลัง inflammatory triggers ต่าง ๆ ซึ่งมีส่วนที่สอดคล้องกับ biology ของ alopecia areata ที่มี autoreactive CD8+ T cells เข้าโจมตี anagen hair follicle

สรุป

งานนี้เสนอภาพของ stress-induced hair loss ที่ซับซ้อนกว่าที่เราเคยคิด

จากเดิมที่ stress มักถูกมองว่าเป็นเพียงตัวกระตุ้น hair shedding งานศึกษาในสัตว์ทดลองนี้แสดงให้เห็นว่า acute stress รุนแรงสามารถสร้าง cascade ตั้งแต่ระบบประสาทไปจนถึงระบบภูมิคุ้มกันได้:

Acute Stress > Sympathetic Hyperactivation > Norepinephrine ↑ > β2-adrenergic receptor Activation > Intracellular Ca²⁺ Overload > HF-TAC Necrosis > Inflammation + Hair Follicle Antigen Release > cDC1 Activation >Autoreactive CD8+ T Cells > Potential Future Immune Attack

ทำให้เราได้มองเห็นว่าความเครียดสามารถส่งผลเสียต่อเนื้อเยื่อต่าง ๆ แบบเฉียบพลันและในระยะยาวได้อย่างไรจากการทดลองใน hair follicles นี้ ที่ในอนาคตอาจนำไปอธิบายว่า physiological and environmental factors สามารถไปกระตุ้นการเกิด autoimmunity ในคนสุขภาพดี หรือในภาวะต่าง ๆ เช่น multiple sclerosis หรือ T1DM ได้อย่างไร

Reference: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01247-4

หากคุณสนใจที่จะปลูกผม หรือมีปัญหาเกี่ยวกับสุขภาพเส้นผม และหนังศีรษะสามารถติดต่อสอบถามเพิ่มเติมได้ที่:

📞  094-441-4965

📩 Line: @beq_haircenter

Click: http://line.me/ti/p/@beq_haircenter

Facebook: BEQ Hair Center 

Instagram: beqhaircenter_dr.danai

Youtube: BEQ Hair Center

TIKTOK: beq_hair_center